За  последние  треть  века   медицина  достигла  значительных  успехом   в лечении  такого  грозного  заболевания,  как   хронический   миелолейкоз (ХМЛ).

Немного  истории

Факт  открытия  филадельфийской  хромосомы,  которая  несёт   гибридный  ген,  привело  к  возможности  усиления  тирозинкиназной активности гена  ABL при   его  соединении  с геном  BCR и   предоставило  информацию  об  онкогенном  белке BCR-ABL,  который  считается  первой  причиной  формирования   ХМЛ. При   ингибировании   онкопротеина  происходит  его  инактивация  и   снижение  клинических  проявлений ХМЛ.

Почти  20  лет  назад Дрюкер сообщил  миру,  что   возможно   блокировать  BCR-ABL киназу и   уничтожить  клетки   ХМЛ при   воздействии на  них модифицированного 2-фениламинопиримидина. Это вещество   впоследствии  назвали  иматинибом  и  стали  применять  в клинической  практике  уже   в  1998  году. Этот  препарат  восстанавливал  способность к гемопоэзу и  приводил  к  стойкому   Ph-негативному  состоянию.

Современное  состояние  терапии ХМЛ

картина крови при хроническом миелолейкозеСпустя  14 лет иматиниб,  как   оригинальный  ингибитор тирозинкиназы    прочно  прижился  в лечении хронической   формы  миелолейкоза  и  назначался   по  стандартам  в дозировке  400 мг.  Практически  у всех  пациентов,  которые    получали  лечение   данным  препаратом, наблюдался   цитогенетический  отклик. Такой  отклик  может   сохраняться  в течение   длительного  времени,  если  препарат   применять   постоянно.

Были   собраны  данные  по  сравнению  выживаемости  таких  пациентов  и   людей  без  лейкоза.  Интересно  то,  что   при  приёме  иматиниба  на  постоянной  основе  продолжительность   жизни  пациентов  с  таким   заболеванием,  как хронический  миелолейкоз  не  отличалась  от  продолжительности   жизни  здоровых  людей.

Только   существует  одна  проблема.  Имеется   четверть  пациентов,  которые  изначально  невосприимчивы к  лечению  иматинибом. Их  заболевание  никоим  образом  не  реагирует на   данный   лекарственный  препарат.  При   этом   заболевание  может   приостановить  свой  ход  в  начале  лечения,  но  вскоре  вновь  продолжает  неуклонно  прогрессировать.

Это  возникает  вследствие  мутации  домена  ABL киназы,  которая  не   позволяет   лекарственному  средству    просочиться  в  карман киназы,  связывающий  АТФ. Треонин  в  этаком  случае  меняется  на  изолейцин,  причём  название   мутация  получила,  как  «сторожевая».

Исследование  устойчивости  к иматинибу

Впоследствии   были  проведены  многочисленные  исследования,  которые   привели  к обнаружению  новых  мутаций,  которые   кодировали  замену   различных  аминокислот. Наиболее  часто  эти  изменения    возникают  у  пациентов  в  фазе  акселерации  ХМЛ,  однако  обнаруживалось  их  появление  и  у 40% пациентов  в  хронической  фазе  МЛ.

Обнаружение  мутаций в некоторых  случаях  даже  помогло  определить    проблему  и  объяснить  устойчивость   болезни  к лечению. Правда  это  только  в некоторых  случаях,  потому  что   у  большинства  пациентов   механизм  и  причины  резистентности  к лечению   так и   не  были  выяснены.

иматиниб

Также  существует  теория ,  что   мутация  гена  может   быть  всего  лишь   маркёром  нестабильности  генома и не  иметь  никакого  отношения  к  резистентности. Если  у пациентов,  которые  получают  лечение  от   заболевания хронический  миелолейкоз,  обнаруживается мутация  домена  киназы,  такие  больные   автоматически  переводятся  в группу  риска по  прогрессированию  лейкоза.

Понатиниб —  новый  ингибитор   тирозинкиназы

Это  синтетический  препарат,  созданный  путём   модификации пуринового  каркаса. Структура  препарата  представлена  тройной  углерод-углеродной   связью,  которая   проходит  от  пуринового  основания. Эта  связь помогает    занять необходимую позицию в месте-мишени.

Понатиниб  и  иматиниб  имеют   достаточно  много  сходств  в  субструктуре молекул.

Способности   понатиниба

Исследовался  понатиниб    в лабораторных  условиях (in  vitro)  и  в ходе  испытаний   было  выявлено,  что  препарат  может    ингибировать  активность  различных  тирозинкиназ. При  этом   проводились  опыты  и   с  использованием  мутировавших киназ. Понатиниб  подавлял   рост  всех  субклонов,  образовавшихся  в результате  мутации.

Исследования  понатиниба

Совсем недавно   были  опубликованы   исследования  препарата  в  его   клиническом  пероральном  применении в постепенно  возрастающей  дозе у пациентов  с ХМЛ. Были  получены  интересные  и   очень  обнадёживающие  результаты.  Применение  понатиниба  у  больных  ХМЛ,  которые     давали   устойчивость  к  ранее  применявшимся   противолейкозным  препаратам,  вызывало   формирование  хорошего  клеточного  ответа,  а иногда и   молекулярного. Причём   подобный  ответ   был  получен  и   у  больных  с  другой мутантной  формой  субклона. И  практически  всегда  этот  ответ   был   стойким  и  постоянным.

Рекомендуемые  дозировки  понатиниба

понатинибПрепарат  имеет    в качестве  побочного  эффекта  развитие   панкреатита. Данный  панкреатит   лечился  достаточно   хорошо,  поэтому  проблем больших  не  доставлял.  Дабы  не  допустить  дозозависимых  побочных  эффектов  рекомендуется  назначать   понатиниб каждый  день  в дозе  45  мг для  взрослого  человека.

Также  в  исследовании   понатиниб  получали  пациенты с ХМЛ,  которые  устойчивы к иматинибу и  другим  ингибиторам   тирозинкиназы. По  предварительным  данным  препарат обладал  значительной  активностью  и   оказывал  положительное  влияние  на   заболевание.

Понатиниб   является   ингибитором  тирозинкиназ   третьего  поколения  и   вероятно станет  наиболее  эффективным  лекарственным  средством  в лечении заболевания хронический  миелолейкоз. При  этом   лекарство  может   быть   применимым в качестве  основной  терапии  фазы  акселерации у тех  пациентов,  которым  не  помогают  другие  ингибиторы  тирозинкиназы.

Не  стоит  забывать,  что  понатиниб    может  воздействовать  на   разные  виды  киназ,  поэтому   может   быть  применён   для  лечения  опухолевидных  процессов  связанных  с мутациями   генов. Благодаря   понатинибу   терапия   ХМЛ  может   преобразиться  и  стать   действительно  высокоэффективной и  успешной не  на  клеточно, а  даже  на  молекулярном  уровне.