За последние треть века медицина достигла значительных успехом в лечении такого грозного заболевания, как хронический миелолейкоз (ХМЛ).
Содержание
Немного истории
Факт открытия филадельфийской хромосомы, которая несёт гибридный ген, привело к возможности усиления тирозинкиназной активности гена ABL при его соединении с геном BCR и предоставило информацию об онкогенном белке BCR-ABL, который считается первой причиной формирования ХМЛ. При ингибировании онкопротеина происходит его инактивация и снижение клинических проявлений ХМЛ.
Почти 20 лет назад Дрюкер сообщил миру, что возможно блокировать BCR-ABL киназу и уничтожить клетки ХМЛ при воздействии на них модифицированного 2-фениламинопиримидина. Это вещество впоследствии назвали иматинибом и стали применять в клинической практике уже в 1998 году. Этот препарат восстанавливал способность к гемопоэзу и приводил к стойкому Ph-негативному состоянию.
Современное состояние терапии ХМЛ
Спустя 14 лет иматиниб, как оригинальный ингибитор тирозинкиназы прочно прижился в лечении хронической формы миелолейкоза и назначался по стандартам в дозировке 400 мг. Практически у всех пациентов, которые получали лечение данным препаратом, наблюдался цитогенетический отклик. Такой отклик может сохраняться в течение длительного времени, если препарат применять постоянно.
Были собраны данные по сравнению выживаемости таких пациентов и людей без лейкоза. Интересно то, что при приёме иматиниба на постоянной основе продолжительность жизни пациентов с таким заболеванием, как хронический миелолейкоз не отличалась от продолжительности жизни здоровых людей.
Только существует одна проблема. Имеется четверть пациентов, которые изначально невосприимчивы к лечению иматинибом. Их заболевание никоим образом не реагирует на данный лекарственный препарат. При этом заболевание может приостановить свой ход в начале лечения, но вскоре вновь продолжает неуклонно прогрессировать.
Это возникает вследствие мутации домена ABL киназы, которая не позволяет лекарственному средству просочиться в карман киназы, связывающий АТФ. Треонин в этаком случае меняется на изолейцин, причём название мутация получила, как «сторожевая».
Исследование устойчивости к иматинибу
Впоследствии были проведены многочисленные исследования, которые привели к обнаружению новых мутаций, которые кодировали замену различных аминокислот. Наиболее часто эти изменения возникают у пациентов в фазе акселерации ХМЛ, однако обнаруживалось их появление и у 40% пациентов в хронической фазе МЛ.
Обнаружение мутаций в некоторых случаях даже помогло определить проблему и объяснить устойчивость болезни к лечению. Правда это только в некоторых случаях, потому что у большинства пациентов механизм и причины резистентности к лечению так и не были выяснены.
Также существует теория , что мутация гена может быть всего лишь маркёром нестабильности генома и не иметь никакого отношения к резистентности. Если у пациентов, которые получают лечение от заболевания хронический миелолейкоз, обнаруживается мутация домена киназы, такие больные автоматически переводятся в группу риска по прогрессированию лейкоза.
Понатиниб — новый ингибитор тирозинкиназы
Это синтетический препарат, созданный путём модификации пуринового каркаса. Структура препарата представлена тройной углерод-углеродной связью, которая проходит от пуринового основания. Эта связь помогает занять необходимую позицию в месте-мишени.
Понатиниб и иматиниб имеют достаточно много сходств в субструктуре молекул.
Способности понатиниба
Исследовался понатиниб в лабораторных условиях (in vitro) и в ходе испытаний было выявлено, что препарат может ингибировать активность различных тирозинкиназ. При этом проводились опыты и с использованием мутировавших киназ. Понатиниб подавлял рост всех субклонов, образовавшихся в результате мутации.
Исследования понатиниба
Совсем недавно были опубликованы исследования препарата в его клиническом пероральном применении в постепенно возрастающей дозе у пациентов с ХМЛ. Были получены интересные и очень обнадёживающие результаты. Применение понатиниба у больных ХМЛ, которые давали устойчивость к ранее применявшимся противолейкозным препаратам, вызывало формирование хорошего клеточного ответа, а иногда и молекулярного. Причём подобный ответ был получен и у больных с другой мутантной формой субклона. И практически всегда этот ответ был стойким и постоянным.
Рекомендуемые дозировки понатиниба
Препарат имеет в качестве побочного эффекта развитие панкреатита. Данный панкреатит лечился достаточно хорошо, поэтому проблем больших не доставлял. Дабы не допустить дозозависимых побочных эффектов рекомендуется назначать понатиниб каждый день в дозе 45 мг для взрослого человека.
Также в исследовании понатиниб получали пациенты с ХМЛ, которые устойчивы к иматинибу и другим ингибиторам тирозинкиназы. По предварительным данным препарат обладал значительной активностью и оказывал положительное влияние на заболевание.
Понатиниб является ингибитором тирозинкиназ третьего поколения и вероятно станет наиболее эффективным лекарственным средством в лечении заболевания хронический миелолейкоз. При этом лекарство может быть применимым в качестве основной терапии фазы акселерации у тех пациентов, которым не помогают другие ингибиторы тирозинкиназы.
Не стоит забывать, что понатиниб может воздействовать на разные виды киназ, поэтому может быть применён для лечения опухолевидных процессов связанных с мутациями генов. Благодаря понатинибу терапия ХМЛ может преобразиться и стать действительно высокоэффективной и успешной не на клеточно, а даже на молекулярном уровне.